凍干——冷凍干燥過程中的過程監控

溫度監測儀器

  在冷凍干燥機的不同位置監控溫度，也可用于監控樣品。有幾種不同類型的傳感器可用于其中。一種類型的傳感器是熱電偶，它由兩端連接的不同金屬制成的兩根導線組成（圖 1）。當電線末端置于兩種不同溫度并且有電流流動時，就會產生電壓差。這就是所謂的塞貝克效應。熱電偶有多種類型，用于不同的用途（表 1）。T 型熱電偶最常用于冷凍干燥機中，用于監測樣品溫度。熱電偶感測電線形成結點處的溫度。因此，它們被稱作點傳感器。優點是使用方便，電線細而靈活。

  另一種類型的溫度傳感器是電阻溫度檢測器 (RTD)（圖 2）。它們通常由纏繞在玻璃或陶瓷芯上的細線線圈（例如鉑、銅或鎳）組成。金屬的電阻隨溫度以精確的線性方式變化。RTD 感測電線整個區域的溫度。因此，它被稱作區域傳感器。它們比熱電偶體積更大，但比熱電偶更準確、更精確、更線性。冷凍干燥機通常配備 RTD，用于所有固定溫度測量。

  第三種類型的溫度傳感器是 Tempris (圖 3）。它是一種無線傳感器，由石英晶體組成，該石英晶體以與溫度相關的頻率振蕩。傳感器發射調制微波信號，響應與載波信號疊加，從而產生頻移，由此得出樣品溫度。數據從單個傳感器傳輸到連接到位于凍干機外部的數據記錄裝置的另一個天線?？梢圆捎脤祿占炀€放置在凍干機內部的方式以改善信號的收集。

  Tempris 傳感器和 RTD 均可用作無線傳感器，并且適合蒸汽滅菌。無線的傳輸方式意味著可以將傳感器沿著輸送線放置在小瓶中，這樣它們就可以位于隔板上的不同位置，而不會破壞無菌環境。

  溫度傳感器對于在實驗室規模監測樣品溫度是不可或缺的。而通常傳感器放置在小瓶底部中心的位置，因為這是升華完成之前最后冰的位置。溫度傳感器在實驗室中用于收集有關樣品溫度的信息，作為腔室壓力和隔板溫度的函數，并作為確定受監控小瓶中升華何時完成的方法。

  壓力是另一種過程中測量，可用于評估凍干進度。凍干機內的壓力通常使用電容壓力計和皮拉尼壓力計。電容壓力計測量凍干機中的設定壓力。電容壓力計的輸出與氣相成分無關，該設備由一個隔膜組成，該隔膜會因壓力的微小變化而移動，并導致記錄的電容發生變化。

  另一種用于監測壓力的設備稱為熱導計或皮拉尼壓力計。該儀表使用一根加熱的燈絲來承載電流，該燈絲被被測量的氣體包圍。熱導率隨著壓力的變化而變化，在凍干的情況下，隨著產品室中水蒸氣水平的變化而變化。初級干燥期間壓力高于電容壓力計檢測到的壓力，表明凍干腔中存在大量水蒸氣。皮拉尼壓力計檢測到的壓力在初級干燥結束時下降，并變得與電容壓力計檢測到的壓力相似。這種現象使得比較兩個壓力計檢測到的壓力差異成為確定初級干燥結束的簡單方法。

 

監測冷凍干燥循環進度的方法

  檢測初級和潛在二級干燥終點的最簡單方法是比較電容壓力計和皮拉尼壓力計測量的壓力。皮拉尼壓力計檢測到的壓力在初級干燥結束時逐漸減小，并且與電容壓力計檢測到的壓力密切匹配（圖 4），它們的交匯點表明升華的結束。圖 4 還提供了使用熱電偶測量的樣品溫度數據。各個小瓶中的升華結束由樣品溫度的急劇升高表示，并且根據小瓶在隔板上的位置而變化。

  類似地，壓力上升測試可用于檢測初級干燥的結束。該方法還比較了電容壓力計和皮拉尼壓力計檢測到的壓力。然而，比較是在關閉凍干腔和冷凝器之間的隔離閥并監測壓力上升之后進行的。該方法依賴于計算測試開始的時間、閥門關閉和打開的次數以及確定可承受的壓力上限。

 

過程監控的替代方法

  可調諧二極管激光吸收光譜 (TDLAS) 以光學方式測量從凍干腔到冷凝器的水蒸氣質量通量。TDLAS 是使用連接到凍干機線軸的傳感器進行測量的方法（圖 5）。

水蒸氣濃度和氣體速度數據用于求解傳熱傳質第一原理的方程。

  其中 dq/dt 是每平方厘米的熱量熱通量，Kv 是小瓶傳熱系數，Av 是小瓶外部面積，Ts 是隔板表面的溫度，Tb 是產品在與小瓶底部接觸，dm/dt 是質量通量，單位為克/小時/平方厘米，ΔHs 是冰升華的熱量（每克 670 卡路里）。

干燥產物層的傳質阻力也可以使用 TDLAS 和以下方程來計算：

  其中Ap是產品的橫截面積（小瓶內徑的面積），Pi是冰在升華前沿的蒸氣壓，Pc是腔室壓力。我們根據初級干燥結束時干燥層的電阻進行設計空間計算，這代表了最大值。熱電偶放置在小瓶的底部，當升華線接近底部時，測量的溫度接近升華線的溫度。蒸氣壓 Pi 使用以下關系根據樣品溫度計算得出：

  其中 Tb 是凍結層底部的溫度。

  上述方程與 Kv、Rp 值和最大允許樣品溫度結合使用（圖 6）。溫度等溫線有兩種類型 - 貨架溫度和產品溫度。另一種收集數據來求解傳熱傳質第一原理方程的方法是使用熱通量傳感器。熱通量傳感器位于凍干機的架子上，小瓶直接放置在傳感器上（圖 7）。傳感器直接測量從托架到小瓶的熱流，以獲得小瓶的 Kv，并使用傳感器收集的數據計算 Rp。

  最后，可以將質譜儀（例如殘余氣體分析儀）連接到凍干機上，以監測從腔室流向冷凝器的樣品。這可用于檢測水蒸氣以確定初級干燥的結束點，這對于監測樣品中可能使用的有機溶劑的去除、監測設備中有機硅的泄漏，以及監測可能導致的有機溶劑泄漏的泄漏。